從源頭保障藥品安全性和有效性
真實(shí)、規(guī)范、完整的臨床試驗(yàn),是藥品安全性和有效性的源頭保障。如果臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在問題,不僅給老百姓用藥安全帶來(lái)隱患,也嚴(yán)重影響我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。7月22日以來(lái),食品藥品監(jiān)管總局開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作,11月起組織力量分兩批對(duì)真實(shí)性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查,發(fā)現(xiàn)有22家企業(yè)申報(bào)的24個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問題。這個(gè)被稱為“史上最嚴(yán)”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查,目前工作進(jìn)展如何?核查政策有哪些?如何處理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的行為人?對(duì)此,食品藥品監(jiān)管總局副局長(zhǎng)吳湞就藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作接受記者采訪。
部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問題
記者:為什么開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查?
吳湞:藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是判定藥品有效性和安全性的重要依據(jù),對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行核查是藥品審批上市前的法定程序。針對(duì)部分藥品注冊(cè)申請(qǐng)中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)甚至弄虛作假問題,7月22日食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》,全面啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作,目的是以此為切入點(diǎn),規(guī)范我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)酥琳麄€(gè)藥品研發(fā)工作和生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)行為,推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí),實(shí)現(xiàn)上市產(chǎn)品有效性、安全性、質(zhì)量可控性達(dá)到或接近國(guó)際先進(jìn)水平,更好地滿足公眾用藥需求。這也是落實(shí)國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品審評(píng)審批制度的重點(diǎn)任務(wù)網(wǎng)賺
30年前,美國(guó)一些制藥企業(yè)為搶先申報(bào)仿制藥申請(qǐng)也曾出現(xiàn)過大量數(shù)據(jù)造假行為。美國(guó)藥監(jiān)部門制訂了嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)造假的政策,對(duì)仿制藥行業(yè)進(jìn)行了徹底整頓。
記者:臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作進(jìn)展情況如何?
吳湞:此次藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查涉及7月22日前總局收到的1622個(gè)待審藥品注冊(cè)申請(qǐng),其中新藥948個(gè),仿制藥503個(gè),進(jìn)口藥171個(gè)。在企業(yè)自查階段,申請(qǐng)人要求撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317個(gè)。11月起,總局組織力量分兩批對(duì)真實(shí)性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查,分別于11月11日、12月7日發(fā)布公告,對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整問題的22家企業(yè)24個(gè)注冊(cè)申請(qǐng),作出不予批準(zhǔn)的處理。截止12月14日,申請(qǐng)人主動(dòng)撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)合計(jì)727個(gè)。
記者:臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)了哪些問題?
吳湞:從已結(jié)束的兩批臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查情況看,影響技術(shù)審評(píng)的問題主要分兩大類,一類是真實(shí)性問題,一類是規(guī)范性、完整性問題。真實(shí)性方面,主要包括編造數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、瞞報(bào)數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無(wú)法溯源、試驗(yàn)用藥品不真實(shí)等。例如,生物樣本分析測(cè)試使用的儀器出廠合格報(bào)告時(shí)間晚于試驗(yàn)測(cè)定完成時(shí)間;試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間早于進(jìn)樣時(shí)間;進(jìn)行對(duì)比研究的試驗(yàn)制劑和參比制劑為同一制劑;瞞報(bào)嚴(yán)重不良事件、違背試驗(yàn)方案的合并用藥;關(guān)鍵儀器設(shè)備變賣、備份光盤丟失,全部數(shù)據(jù)無(wú)法溯源等。這類行為,多數(shù)具有明顯的主觀故意性,嚴(yán)重危及申報(bào)上市藥品的有效性和安全性。
完整性和規(guī)范性方面問題,主要是部分臨床數(shù)據(jù)缺失,不足以做出有效性和安全性的判斷;違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)相關(guān)規(guī)定的行為,包括試驗(yàn)用藥品管理混亂、違背試驗(yàn)方案操作、生物樣本分析不科學(xué)、方法學(xué)評(píng)價(jià)與樣品檢測(cè)交叉等,這些行為也影響審評(píng)機(jī)構(gòu)做出藥品有效性和安全性的判斷。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假?gòu)闹靥幜P
記者:產(chǎn)生上述問題的原因是什么?
吳湞:初步分析,產(chǎn)生這些問題的主要原因:一是申請(qǐng)人沒有按照GCP相關(guān)規(guī)定履行對(duì)臨床試驗(yàn)行為的監(jiān)督責(zé)任。有的對(duì)臨床試驗(yàn)過程不參與、不監(jiān)督,有的授意或者默許臨床試驗(yàn)造假。申請(qǐng)人委托的臨床試驗(yàn)合同組織(CRO)對(duì)試驗(yàn)行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任,有的CRO甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗(yàn)研究者違反臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,有關(guān)規(guī)定沒有將試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例表中,不真實(shí)填寫有關(guān)數(shù)據(jù),甚至篡改數(shù)據(jù)。三是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究項(xiàng)目管理不力,對(duì)研究結(jié)果不審查、不把關(guān)。四是有的藥品監(jiān)管部門對(duì)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查流于形式。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整,有著深刻的歷史和社會(huì)原因。我國(guó)現(xiàn)代制藥業(yè)起步較晚,歷史上藥品嚴(yán)重短缺。改革開放以來(lái),醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了巨大發(fā)展,基本解決了藥品可及性問題。近十幾年來(lái),我國(guó)采取集中藥品上市審批權(quán)限、提高國(guó)家藥品審批標(biāo)準(zhǔn)、提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平等措施,努力提高藥品質(zhì)量,但部分藥品質(zhì)量與原研產(chǎn)品質(zhì)量療效等方面仍存在不小的差距,藥品研發(fā)基礎(chǔ)薄弱,臨床試驗(yàn)管理監(jiān)督薄弱,藥品審評(píng)力量薄弱。這些問題既有藥品行業(yè)自身發(fā)展的問題,也與整個(gè)社會(huì)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)尊重不夠、對(duì)藥品臨床試驗(yàn)者的勞動(dòng)尊重不夠、藥品營(yíng)銷領(lǐng)域“劣幣”驅(qū)逐“良幣”、醫(yī)療機(jī)構(gòu)“以藥補(bǔ)醫(yī)”的社會(huì)環(huán)境有關(guān)系。
記者:如何處理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的行為人?
吳湞:對(duì)被查出臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的,要立案調(diào)查,在查清事實(shí)的基礎(chǔ)上,分清各方責(zé)任。原則上,藥品上市申請(qǐng)人是藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)起者和受益者,需對(duì)注冊(cè)申報(bào)的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律主體責(zé)任;藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目研究者和CRO是受申請(qǐng)人委托從事藥物臨床試驗(yàn)的具體承擔(dān)者,對(duì)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性等問題承擔(dān)直接責(zé)任;藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是臨床試驗(yàn)行為的管理者,屬于間接責(zé)任。具體處罰措施在總局第117號(hào)公告和第230號(hào)公告中都已經(jīng)明確。
這里要說明的是,數(shù)據(jù)不真實(shí)屬于臨床試驗(yàn)中很嚴(yán)重的問題,但在實(shí)際處理中不會(huì)一律認(rèn)定為故意造假。對(duì)于已查明多個(gè)品種存在真實(shí)性問題的申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),對(duì)其申報(bào)或承擔(dān)的其他申報(bào)項(xiàng)目,原則上不予審評(píng)審批;如果申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查后認(rèn)為能夠保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠的申報(bào)項(xiàng)目,申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以自己“舉手”申請(qǐng)監(jiān)管部門進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。當(dāng)然,如果檢查中發(fā)現(xiàn)仍存在真實(shí)性問題的,要從重處罰。
記者:自查核查的政策和措施有哪些?
吳湞:概括地說,一是自查糾錯(cuò)從寬,被查處理從嚴(yán)。在自查階段,申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)資料存在問題主動(dòng)撤回的不公布名單、不追究責(zé)任;在總局核查前撤回的,公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單,但不追究責(zé)任;對(duì)主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng),原批件繼續(xù)有效,申請(qǐng)人可以完善后重報(bào)。被核查出存在問題影響對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性判斷的,不予批準(zhǔn),公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單,涉嫌違法的還要依法追究責(zé)任。二是嚴(yán)懲故意造假,允許規(guī)范補(bǔ)正。對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的問題,要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實(shí)和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。數(shù)據(jù)不真實(shí)問題,屬于主觀故意的,必須嚴(yán)肅查處,追究申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、CRO責(zé)任人的責(zé)任并對(duì)外公布;對(duì)真實(shí)性存疑而申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織有證據(jù)證明其數(shù)據(jù)真實(shí),經(jīng)查證屬實(shí)的,不視為故意造假。對(duì)不規(guī)范行為不能作出合理解釋及數(shù)據(jù)不完整,不能作出安全性、有效性判斷的,其注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn);對(duì)不規(guī)范行為能夠作出合理解釋,對(duì)不完整的數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行補(bǔ)正,并證明其有效性安全性的,申請(qǐng)人可以補(bǔ)正后由審評(píng)中心按程序?qū)徳u(píng)。對(duì)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的,不得混同不規(guī)范、不完整問題,大事化小、重事輕處;對(duì)不規(guī)范、不完整問題,要防止錯(cuò)判為數(shù)據(jù)造假。三是不追求撤回?cái)?shù)量,只看數(shù)據(jù)是否真實(shí)完整規(guī)范。對(duì)各地區(qū)、各申報(bào)企業(yè)、各醫(yī)療機(jī)構(gòu)撤回多少,沒有數(shù)量要求。是否撤回由申請(qǐng)人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)在自查基礎(chǔ)上自行決定,任何單位不得強(qiáng)制要求申請(qǐng)者撤回。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求申請(qǐng)者撤回的,需說明原因,并向當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)管部門報(bào)告其存在真實(shí)性、完整性、規(guī)范性的具體問題。個(gè)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)以停止采購(gòu)企業(yè)藥品強(qiáng)制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。
加強(qiáng)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)
記者:對(duì)《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》發(fā)布后提出的藥品上市申請(qǐng)是否進(jìn)行自查核查?
吳湞:加強(qiáng)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)。總局已于12月17日發(fā)出《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知》,各地食品藥品監(jiān)管部門要組織對(duì)第117號(hào)公告中未列入核查名單的藥品上市申請(qǐng),特別是7月22日后申報(bào)注冊(cè)的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)核查,并于2016年1月底前報(bào)告核查結(jié)果。對(duì)第117號(hào)公告后的申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)中仍發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、合同研究組織責(zé)任人要從重處理。
凡是待審評(píng)上市的藥品必須逐一開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查。總局藥審中心與核查中心要及時(shí)溝通進(jìn)入審評(píng)程序的品種信息和核查結(jié)果,及時(shí)做出藥品審評(píng)結(jié)論;鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)工作較好的申請(qǐng)人主動(dòng)提出數(shù)據(jù)核查,總局及時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。
記者:對(duì)下一步加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理有何考慮?
吳湞:臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的種種問題提示我們,必須加強(qiáng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO研發(fā)能力建設(shè)及藥監(jiān)部門監(jiān)管能力建設(shè)。我們將聯(lián)合相關(guān)部門,以臨床試驗(yàn)管理的薄弱環(huán)節(jié)和核查發(fā)現(xiàn)的突出問題為切入點(diǎn),開展臨床試驗(yàn)培訓(xùn)工作,提高臨床試驗(yàn)管理和研發(fā)水平。按照我國(guó)GCP相關(guān)規(guī)定,以加強(qiáng)機(jī)構(gòu)辦公室建設(shè)和落實(shí)主要研究者(PI)責(zé)任入手,從源頭上確保藥品研發(fā)數(shù)據(jù)科學(xué)、真實(shí)、可靠。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代藥學(xué)是我們從西方國(guó)家學(xué)來(lái)的,應(yīng)當(dāng)在研發(fā)生產(chǎn)審評(píng)使用等方面與國(guó)際接軌,這樣我們的藥品制劑才能走向國(guó)際市場(chǎng),才能成為真正意義的制藥大國(guó)。臨床研究是一個(gè)醫(yī)學(xué)院特別是大型公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須具備的能力,不是可有可無(wú)。藥物臨床研究是醫(yī)學(xué)科學(xué)家的科研行為,具有較高風(fēng)險(xiǎn),且會(huì)占用醫(yī)療資源,需要有合理的報(bào)酬。既要使醫(yī)學(xué)科研人員有合理的收入,參試患者有合理的補(bǔ)償,又要考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)機(jī)會(huì)成本的補(bǔ)償,這樣才能把臨床研究作為科學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展起來(lái),從根本上解決臨床資源不足的矛盾。
我們希望藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO能夠自覺糾正臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的問題。希望通過對(duì)極少數(shù)臨床數(shù)據(jù)造假責(zé)任人的處罰,警示和教育大多數(shù),重建藥品研發(fā)良好的生態(tài)環(huán)境,促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展,確保公眾用藥有效安全。
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